--- Клинические исследования Hepatiale Forte ---

Эффективность применения препарата Hepatiale Forte для лечения собак с заболеваниями печени.

Veterinary Medicine Department at the Warmian-Masurian University in Olsztyn (Факультет ветеринарной медицины Варминско-Мазурского Университета в Ольштыне)

Печень – самый крупный внутренний орган тела, стратегически расположен между пищеварительной системой и центром сердечно-сосудистой системы

15 кг Hepatiale Forte / Гепатиале Форте (300 мг)

15 кг Hepatiale Forte Large Breed / Гепатиале Форте для крупных пород (550 мг)

Печень является "координационным центром" метаболизма организма. Здесь происходят синтез, детоксикация, биотрансформация, кроветворение, депонирование и секреция многих химических соединений и веществ. Здесь формируются антитела; печень участвует в механизмах поддержания водно-электролитного баланса, терморегуляции и кровообращения. Многие из этих функций и механизмов регуляции присущи исключительно печени. Этот орган составляет около 3,4 % массы тела взрослой собаки, у щенков процентная доля выше (1).

Основными структурными элементами печени являются клетки гепатоциты. Это крупные, многоугольные (восьми- или более) клетки, иногда многоядерные, с высокой метаболической активностью. Их важной структурной частью является клеточная мембрана, содержащая рецепторы ко многим гормонам, плазменным белкам и гликопротеинам. Эта уникальная клеточная стенка содержит специфические антигены, характерные только для печени – липопротеины, реагирующие, в частности, на иммунологические нарушения при хронических гепатопатиях у человека (2).

Печень - это орган, чрезвычайно легко адаптирующийся к изменяющимся условиям функционирования организма. Кроме того, высокие функциональные резервы (около 65%) и способность к регенерации являются причинами того, что проявление клинических симптомов заболеваний печени, как правило, означает уже серьезное повреждение печени. Как было упомянуто выше, печень влияет на деятельность всего организма (и наоборот), поэтому симптомы заболеваний печени очень разнообразны и порой не связаны с органом самим по себе.

Первостепенное значение имеют симптомы со стороны пищеварительной системы - отсутствие аппетита, рвота, диарея, запор, потеря веса. В дальнейшем к симптомам печеночной недостаточности присоединяются нарушения свертываемости крови с тенденцией к кровотечениям, расстройства кроветворения с нарастанием анемии. Обычно основным симптомом нарушений печени считают желтуху, реже гепатогенными считают симптомы полиурии /полидипсии и неврологические расстройства. Симптоматика заболеваний печени очень обширна, но практически отсутствуют специфические и дифференцирующие признаки. Гепатопатии способны прогрессировать и бессимптомно. Поэтому иногда обнаружение заболевания печени бывает случайным, например, в процессе составления гериатрического профиля или обследования перед анестезией (5,10).

Основными структурными элементами печени являются клетки гепатоциты. Это крупные, многоугольные (восьми- или более) клетки, иногда многоядерные, с высокой метаболической активностью. Их важной структурной частью является клеточная мембрана, содержащая рецепторы ко многим гормонам, плазменным белкам и гликопротеинам. Эта уникальная клеточная стенка содержит специфические антигены, характерные только для печени – липопротеины, реагирующие, в частности, на иммунологические нарушения при хронических гепатопатиях у человека (2).

В широком контексте повреждающие печень факторы и агенты можно разделить на инфекционные и неинфекционные. К первым относят вирусы, иногда специфичные для печени (например, аденовирус I), бактерий, риккетсий, грибы, простейших и многоклеточных паразитов. Неинфекционные факторы связаны с метаболическими нарушениями (например, воспаление кишечника, панкреатит), аутоиммунизацией (гемолитическая анемия), заболеваниями сердца (кардиомиопатии), воздействием токсинов (медь, цинк, токсины водорослей), лекарственных препаратов (фенобарбитал, кетоконазол) и биологических веществ (афлатоксины).

Патогенетический механизм;перерождения гепатоцитов, ведущего к некрозу и гибели, многофакторный, сложный;и не до конца ясен. Описаны первичные и вторичные причины, среди которых ишемия и гипоксия тканей, воздействие свободных радикалов и окислительное повреждение, отсутствие необходимых структурных элементов, внутриклеточное производство токсинов, вызывающих повреждение гепатоцитов, присоединение токсинов к клеточным белкам, ДНК и РНК гепатоцитов, холестатические расстройства, эндотоксины, бактерии, вирусы, паразиты, иммунологические механизмы, «травмы» клеточной мембраны и окисление липидов в процессе формирования клеточной мембраны гепатоцитов.

Последние два механизма - особенно важные факторы, вызывающие распад гепатоцитов, и они могут привести ко вторичным биохимическим и иммунологическим расстройствам.Клетка теряет ферменты, коферменты и электролиты Повреждение клеточной мембраны приводит к неконтролируемому доступу ионов кальция и других электролитов в клетку, что может привести к необратимым внутриклеточным изменениям и возможной гибели клетки. Повреждения клеточных мембран гепатоцитов документально подтверждены как причина и форма некроза печени (3). Попытки «укрепить» и«отремонтировать»поврежденные клеточные мембраны гепатоцитов основаны на использовании фосфолипидов в качестве основных компонентов клеточных мембран.

Деградация фосфолипидов - это начальный результат воздействия большинства гепатотоксинов и механизмов повреждения печени.

Травмирование клеточных мембран обусловлено расстройством активации кальциево-зависимых фосфолипаз А и С. Эти ферменты необходимы для формирования носителей информации с использованием фосфатидилинозитола – важного механизма межклеточной сигнализации (2,3).

Полиненасыщенный фосфатидилхолин - первый фосфолипид, использованный в исследованиях людей с активным хроническим гепатитом, алкогольным и неалкогольным гепатонекрозами (3).

Миоинозитол;- основной компонент фосфатидилхолина - принадлежит к витаминам группы В, это липотропный компонент клеточных мембран и липопротеинов.Модулирует активность важных ферментов, например, Na / K АТФ-азы клеточных мембран, выступает в качестве посредника в передаче трансмембранного клеточного сигнала, воздействуя на протеинкиназы С. Влияет на внутриклеточное фосфорилирование кальция и белков.

Производство фосфатидилхолина снижается при заболеваниях печени. Считают, что его использование в лечении людей с активным хроническим гепатитом снижает иммунологическое повреждение печени, результатом чего, по-видимому, является восстановление сигнальной функции белков клеточных мембран (3).

Фосфолипиды -сложные эфиры холинофосфорной кислоты и полиненасыщенных жирных кислот (линолевой, линоленовой, олеиновой). Встраиваются в мембраны клеток и цитоплазматической сети гепатоцитов, заполняя дефекты, вызванные патологическими процессами. Это приводит к ускорению регенерации поврежденных клеток и восстановлению нормальных функций. Благодаря этому улучшается функционирование мембранных рецепторов, мембран ферментных систем и процессов активного и пассивного транспорта.

Фосфолипиды необходимы также для дифференциации и пролиферации гепатоцитов. Тормозят фиброзный процесс в ткани печени путем сокращения производства коллагена и повышения активности коллагеназы – фермента, способного разрушать коллаген. Играют важную роль в переваривании жиров и абсорбции витаминов.

На основе данной информации было принято решение проверить эффективность фосфолипидов при заболевания печени у собак. У этих животных заболевания печени встречаются довольно часто, при этом, как уже сказано выше, высокая активность ферментов печени нередко может быть единственным симптомом. Поскольку для лечения при заболеваниях печени используют многие лекарственные средства, данное исследование ограничено случаями применения только содержащего фосфолипиды препарата - Hepatiale Forte.

Материал и методы

В испытаниях использованы Hepatiale Forte и Hepatiale Forte Large Breed (+25 кг) от VetExpert, содержащие соответственно 150 и 275 мг фосфолипидов сои (состоящих из фосфатидилхолина) и 150 и 275 мг орнитина в форме L-орнитин-L-аспартат. Препарат вводили один раз в день в дозе 1 таблетка / 15 кг массы тела (Hepatiale Forte Large Breed - 1 таблетка на 25 кг). Наблюдения проведены на 22 собаках разного пола, возраста и пород, пациентах поликлиники Факультета ветеринарной медицины Варминско-Мазурского Университета в Ольштыне (Veterinary Medicine Department at the Warmian-Masurian University in Olsztyn). Животные отобраны для участия в исследовании при соблюдении требования повышенного показателя активности печеночных ферментов.

Восемь животных включены в тест на основе только повышенной активности ферментов печени, обнаруженной в процессе обследования, предшествующего общей анестезии.

Девять собак принимали Hepatiale Форте как гепатопротектор после длительного лечения глюкокортикоидами (3 случая иммуногемолитической анемии после анаплазмоза), глюкокортикоидной и антибиотикотерапии (2 случая идиопатического глубокого дерматита GS), приема антибиотиков и антипаразитарных препаратов (4 случая генерализованной чесотки).

Печеночная недостаточность обнаружена у 5 собак с воспалительными процессами (4 собаки) и холестазом (1 собака)

Случаи поражения печени диагностированы не только на основе активности печеночных ферментов и клинических признаков, но подтверждены и другими методами, которые не являются предметом данного исследования.

Всем животным лечение провели в течение двух месяцев. Для всех животных проведены морфологическое исследование крови (количество красных кровяных клеток Erys, количество белых клеток крови Lkcs, гематокрит ХТ, содержание гемоглобина Hb, количество тромбоцитов PLT) и биохимическое исследование сыворотки крови (активность аланинаминотрансферазы ALT, аспартатаминотрансферазы AST и щелочной фосфатазы AP, уровень общего белка BC, альбумина ALB, общего билирубина BIL и мочевины UREA).

Исследования проведены в день 0 - до введения препарата, в 30-й и 60-й дни применения Hepatiale Forte. До наблюдения в процессе испытаний у 17 животных не проявлялись симптомы заболевания печени. Пациенты с печеночной недостаточностью имели симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта - отсутствие аппетита, рвота, диарея и общие симптомы в виде слабости, вялости; одной собаке был поставлен диагноз желтуха. У этих животных в процессе приема Hepatiale Forte отмечено клиническое улучшение и восстановление аппетита.

Результаты

У всех 17 животных какие-либо побочные эффекты во время или после окончания применения Hepatiale Форте не обнаружены. Животных с печеночной недостаточностью продолжали лечить с помощью лекарственной терапии, их клиническое состояние улучшилось, во время и после применения Hepatiale Форте ни симптомов рецидива болезни, ни других клинических признаков не наблюдали.

В течение всего периода наблюдения животные имели постоянный доступ к воде, большинство испытуемых кормили стандартным рационом в обычном объеме, пятеро участников находились на печеночной диете. В ходе испытаний животным проведена профилактика против клещей. Собаки поедали Hepatiale Форте охотно.

Гематологические исследования до (день 0), во время (день 30) и после (60 дней) ни у одной собаки не выявили изменения эритроцитов. Показатели Erys, Ht и HB и PLT были в пределах нормы как у пациентов, имеющих только высокую активность ферментов печени, так и у собак, страдающих печеночной недостаточностью.

В первом обследовании (день 0 – до применения Hepatiale Forte) выявили различия по показателю уровня лейкоцитов Lkcs. Повышение уровня лейкоцитов Lkcs у пациентов, получавших потенциально гепатотоксические препараты (глюкокортикоиды, антибиотики, противопаразитарные) было средним 12.2-19.2x 109 /л), тогда как у пациентов с заболеваниями печени отмечены существенно увеличенные показатели;- 38.6-60.3x 109 /л. У всех пациентов выявили повышенную активность печеночных ферментов ALT, AST, ALP, при этом самые высокие показатели обнаружены у пациентов с клиническими проявлениями: ALT 732-1050 МЕ /л, AST 205-822 МЕ /л, ALP 815-2341 МЕ /л.У прочих собак показатели были средними: ALT 93-533 МЕ /л, AST 56-305 МЕ /л, ALP 83-506 МЕ /л.

Уровень общего белка и уровень альбумина у "бессимптомных" собак были в пределах физиологической нормы: BC 43-84 г/л, ALB 28-49 г/л.У пациентов с заболеваниями печени снижены уровень общего белка BC 23-49 г/л и альбумина ALB 12-22 г/л.

Показатели общего билирубина и мочевины у собак без клинических симптомов также находились в пределах физиологической нормы: BIL 0.3- 3.1 мкмоль/л, UREA 3.8 - 7.11 ммоль/л. В то же время у животных с заболеваниями печени обнаружены повышенный уровень общего билирубина BIL 3.4- 8.2 мкмоль/л и пониженный уровень мочевины UREA 1.3-3.0 ммоль/л.

Во втором обследовании (после 30 дней применения Hepatiale Forte) все собаки проявили тенденцию к нормализации исследуемых параметров. Снижение уровня лейкоцитов наблюдали и у животных без клинических признаков заболеваний печени 8.5-19.2x 109 /л, и у больных 20.3 - 43.5x 109 /л. Снизились также биохимические показатели печеночных ферментов у животных обеих групп, соответственно: ALT 46 - 257 МЕ/л и 301-602 МЕ/л, AST 28 - 100 МЕ/л и 93 - 405 МЕ/л, ALP 83 - 260 МЕ/л и 515 - 1003 МЕ/л. Уровни общего белка и альбумина оставались в рамках физиологической нормы в «бессимптомной» группе: BC 55 - 73 г/л, ALB 29 - 41 г/л, но увеличились в “симптомной” группе: ВС 31 - 55 г/л, ALB 18 - 32 г/л. В группе собак с симптомами заболеваний печени общий уровень билирубина упал BIL 3.0 - 5.4 мкмоль/л, а уровень мочевины вырос UREA 1,5 - 3.6 ммоль /л. У пациентов без клинических симптомов отклонения от физиологической нормы показателей общего билирубина и мочевины не отмечено BIL 0.4 - 2.8 мкмоль/л, UREA 4.0 - 6,9 ммоль/л.

В третьем обследовании (после 60 дней применения Hepatiale Forte) отмечена дальнейшая стабилизация и нормализация параметров. В «бессимптомной» группе собак количество белых клеток крови Lkcs 8,7 - 14.3x 109 /л, активность ALT 33 - 163 МЕ/л, AST 20 - 41 МЕ/л, ALP 88 - 201 МЕ/л. Уровень общего белка BC 56 - 75 г/л, альбумина ALB 33 - 42 г/л, общего билирубина - BIL -0.4 - в 2,1 мкмоль/л и мочевины UREA 4.2 - 7.5 ммоль/л также были в пределах физиологической нормы. Нормализованы параметры и в группе животных с симптомами заболевания печени. Количество белых кровяных клеток Lkcs упало до 11,3 - 28.3x 109 /л, активность ALT 93 - 350 ме/Л, AST 40 - 200 ме/Л, ALB 202 - 750 ме/л. Уровни общего белка, альбумина и мочевины увеличились соответственно BC 44 - 69 г/л, ALB 21 - 40 г/л, UREA 2.8 - 4.2 ммоль/л. Отмечено дальнейшее снижение уровня общего билирубина 2.8 - 4.0 мкмоль/л.

Значения отдельных параметров показаны в табл. 1, 2, и 3. Для лучшего представления тенденции к нормализации исследуемых параметров после применения Hepatiale Forte представлены индивидуальные данные отдельных пациентов, без расчета среднего значения параметров.

Обсуждение

Среди средств, используемых при лечении заболеваний печени, особенно хронических, имеются препараты, содержащие фосфолипиды, полученных из соевых бобов или икры лососёвых рыб. Фосфолипиды являются основным структурным элементом клеточных мембран всех живых существ - они образуют подвижную матрицу, в которую погружены белки мембраны. Научно доказано, что составляющий около 40% всех фосфолипидов клеточных мембран фосфатидилхолин является одним из наиболее важных компонентов, обеспечивающих необходимую текучесть и биофизические свойства этой клеточной структуры, что объясняет его фундаментальное значение для надлежащего функционирования клетки. Данное вещество также является важной частью липопротеинов крови и составляющих желчи. Он принимает участие в обеспечении нормального функционирования органов желудочно-кишечного тракта и легких, поскольку способствует поддержанию защитной (барьерной) функции эпителиев.

В клинической практике медицины человека особенно полезными оказались препараты, содержащие фракции фосфатидилхолина, богатые незаменимыми полиненасыщенными жирными кислотами, характеризующимися очень высокой - около 90%- биодоступностью и используются для производства некоторых противовоспалительных эйкозаноидов. Основные показания для их использования человеком являются все виды повреждения печени; благотворно действуют эти вещества также при желчнокаменной болезни и функциональных расстройствах желчевыводящих путей. Фосфолипиды эффективны для лечения хронических заболеваний печени различной этиологии, в том числе нарушениях, вызванных употреблением алкоголя, наркотиков, токсинов. Их используют как вспомогательное средство для лечения больных инфекционной желтухой и для пациентов с заболеваниями печени, проходящих терапию с применением интерферона (6, 7, 13). Исследования по применению фосфолипидов в медицине человека начаты в 1980-х годах. Крысы, собаки и шимпанзе являются моделью для изучения активного хронического гепатита человека. Изучены также гепатопротекторная и регуляторная активность фосфолипидов у больных с алкогольным циррозом печени. Тараши с соавт. (12) обнаружили у крыс увеличение толерантности клеточной мембраны к этанолу после применения фосфолипидов. Уоринг с соавторами (14) подтвердили, что адаптационные изменения в составе фосфолипидов приводит к структурным изменениям митохондриальных мембран, что приводит к росту устойчивости к алкоголь-индуцированным повреждениям.

Фосфолипиды защищают гепатоциты и митохондриальные мембраны за счет увеличения их “текучести”, пролиферации клеток, а также включения ферментов в процесс усвоения лекарств в цитоплазматической сети (8). Это помогает объяснить нормализацию биохимических показателей после использования Hepatiale Форте, содержащего фосфолипиды, у собак, получавших в течение длительного времени глюкокортикоиды, антибиотики, противопаразитарные препараты.

Изучено также применение фосфолипидов при расстройствах печени, возникающих в ходе общего парентерального питания. Широко известно, что исключительное парентеральное питание вызывает повреждение гепатоцитов и повышение активности печеночных ферментов. В проведенном исследовании животным экспериментальной группы фосфолипиды вводили внутривенно в дозе 50 мг каждые 6 часов в течение двух недель. Животные контрольной группы гепатопротекторы не получали. Статистически значимое увеличение активности ALT, AST, GGT в контрольной группе было отмечено при обследовании как в 7-й, так и в 14-й дни эксперимента. У пациентов, принимавших фосфолипиды, при обследовании в 14-й день эксперимента наблюдалось статистически незначительное повышение активности ALT, изменение активности AST и GGT не обнаружено (9).

Другие исследователи также подтверждают положительный эффект применения фосфолипидов, обращая внимание на результативность воздействия не только на печень. Установлено позитивное влияние на кровеносные сосуды при атеросклерозе, ишемической болезни сердца и инфаркте миокарда, улучшение состояния пищеварительной системы при некоторых заболеваниях, что связано с нормализацией состава и структуры всех клеточных мембран организма (6, 11). По последним данным исследований «in vitro» и экспериментов на животных подтверждены: антиоксидантное, противовоспалительное, антифиброзное действие, поддержание тканевого гомеостаза клеток – пролиферации, апоптоза и регенерации, репаративная регенерация и защита клеточных мембран, а также воздействие на рецепторы и межклеточную сигнализацию и регуляция обмена жиров в ответ на повреждающее действие токсинов и лекарственных препаратов. В результате многочисленных исследований в Европе и Азии улучшение клинических, биохимических, морфологических и гистологических параметров доказано в случаях жирового перерождения печени, лекарственно-индуцированной интоксикация, а также отмечен вспомогательный эффект при вирусных заболеваниях печени и печеночной коме (7). Нормализация биохимических показателей в проведенном эксперименте также подтверждает результаты этих испытаний.

Большинство исследователей не обнаружили каких-либо побочных эффектов от приема фосфолипидов (4, 7, 9). Иногда можно найти упоминание о легком расстройстве пищеварительной системы. В данном авторском исследовании побочные эффекты от использования Hepatiale Форте у собак не наблюдали. Существует некоторое расхождение во мнениях относительно применимых доз фосфолипидов. Для людей она не превышает 3 грамма в день. Lata с соавт. (9), успешно используют в испытаниях дозу 200 мг/ день на взрослого (4 x 50 мг). Подопытным крысам давали дозу 100 мг/ кг, шимпанзе – 4,1 мг/ кг с кормом. Дозировка для собак экстраполирована из медицины человека (2, 4). Заметно высокое содержание фосфолипидов в Hepatiale Forte - 150 мг в таблетке на 15 кг массы тела и 275 мг в таблетке Hepatiale Forte Large Breed (+25 кг). Принимая во внимание полученный положительный терапевтический эффект в данном исследовании, доза представляется достаточной для защиты печени собак. Однако в связи с неустановленностью верхнего предела дозы фосфолипидов, испытания по изучению эффективности более высоких дозировок будут проведены позднее.

Некоторые исследователи уделяют особое внимание антифибротической активности фосфолипидов и применяют их вместе с азатиоприном и гликокортикостероидами. Думается, что таким образом фосфолипиды усиливают эффект стабилизации преднизолона на клеточных мембранах, без торможения роста ингибирующей активности. Что, по-видимому, сдерживает накопление жира и гипопротеинемию, связанные с активностью преднизолона (3, 13). Снижение и нормализация активности печеночных ферментов, увеличение показателей общего белка, альбумина, мочевины, снижение билирубина под воздействием только Hepatiale Forte может служить доказательством эффективности фосфолипидов в случаях лечения при лекарственно-индуцированном повреждении печени и гепатопатиях с проявлением субклинических и клинических симптомов. Дозировку фосфолипидов, учитывая достигнутые результаты, можно считать подходящей для эффективного лечения собак. Применение препарата, содержащего фосфолипиды и орнитин, представляется эффективным, особенно учитывая, что фосфолипиды частично стабилизируют гепатоциты “извне”, в то время как орнитин действует “внутри” клетки, регулирует цикл мочевины и снижает токсичность аммиака, образующегося в результате расщепления аминокислот, путем преобразования его в мочевину. В качестве доказательства этого утверждения может быть принят высокий уровень мочевины у собак-участников исследования с заболеваниями печени.

После 60 дней применения Hepatiale Forte у собак, страдающих от гепатопатий, наблюдали нормализацию активности печеночных ферментов. При серьезных повреждениях печени может потребоваться более длительное применение фосфолипидов. Эти пациенты – участники данного исследования - с клиническими симптомами заболеваний печени продолжают принимать Hepatiale Forte, демонстрируют отсутствие побочных эффектов и сохраняют тенденцию к нормализации печеночных показателей.

На основе проведенных наблюдений можно утверждать, что содержащие фосфолипиды и орнитин препараты Hepatiale Forte и Hepatiale Forte Large Breed (+25 кг) проявляют полезные свойства и эффективны при лечении собак с заболеваниями печени с клинической и субклинической симптоматикой, а также собак с медикаментозно индуцированными изменениями печени. Hepatiale Forte и Hepatiale Forte Large Breed можно использовать для поддерживающего лечения, а также как гепатопротектор после/в процессе длительной фармакотерапии.

Литература

Center S.A., Strombeck D.R.: Liver: Normal Structure and Function. W: Grant Guliford W., Center S.A., Strombeck D.R., Williams D.A., Meyer D.J. eds. Strombeck´s Small Animal Gastroenterology. 3. Ed Philadelphia, W.B. Saunders Company, 540 – 552

Center S.A.: Pathophysiology of Liver Disease: Normal and Abnormal Function. W: Grant Guliford W., Center S.A., Strombeck D.R., Williams D.A., Meyer D.J. eds. Strombeck´s Small Animal Gastroenterology. 3. Ed Philadelphia, W.B. Saunders Company, 553 - 632

Center S.A.: Chronic Hepatitis, Cirrhosis, Breed-Specific Hapatopathy, Suppurative Hepatitis, Granulomatous Hepatitis, and Idiopathic Hepatic Fibrosis. W: Grant Guliford W., Center S.A., Strombeck D.R., Williams D.A., Meyer D.J. eds. Strombeck´s Small Animal Gastroenterology. 3. Ed Philadelphia, W.B. Saunders Company, 705 - 765

Center S.A.: Update of Liver Disease. Proceedings of North American Veterinary Conference, Jan. 8-12 , Orlando, Florida, 2006

Cooper J., Webster C.R.L.: Postępowanie diagnostyczne u psów bez objawów klinicznych I z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych. Weterynaria po Dyplomie, 9,1, 6 – 14, 2008

Gordienko A.D.: The pharmacologic and biochemical effects of unsaturated phospholipids. Farmakol Toksikol, 53, 5, 78 – 81, 1990

Gundermann K.J., Kuenker A., Kuntz E., Droździk M.: Activity of essentials phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases. Pharmacol Rep., 63, 3, 643-59, 2011

Jaiswal R.K., Rama Sastry B.V., Landon E.J.: Changes in microsomal membrane microviscosity and phospholipid methyltransferases during rat liver regeneration. Pharmacology, 24,6, 355 – 65, 1982

Lata J., Dastych M. Jr., Senkyrik M., Husova M., Stary K.: Protective effect of Essentials phospholipids on liver injury due to Total parenteral nutrition. Vnitr Lek, 47, 9, 599 – 603, 2001

Lechowski R. red: Choroby watroby psów i kotów, Wydawnictwo SIMA,41 – 43, Warszawa 2003

Saratikov A.S., Litvinenko Iu.A., Burkova V.N.,Vengerovskii A.I., Chuchalin V.S.: Hepatoprotective properties of liproxol. Eksp Klin Farmakol., 65, 2, 31 – 3, 2002

Taraschi T.F., Ellingson J.S., Janes N., Rubin E.: The role of anionic phospholipids in membrane adaptation to ethanol. Alcohol Alcohol Suppl, 1, 241 – 5, 1991

Vengerovskii A.I., Golovina E.L., Kovalenko M.Iu., Chuchalin V.S., Saprykina E.V.,Sosnina N.V.,Burkova V.N., Saratikov A.S.:The join use of prednisolone and phoppholipid-containing hepatoprotectors In experimental chronic hepatitis.Eksp Klin Farmakol., 62, 2, 28 – 30, 1999

Waring A.J., Rottenberg H., Ohnishi T., Rubin E.: Membranes and phospholipids of liver mitochondria from chronic alcoholic rats are resistant to membrane disordering by alcohol. Proc Natl Acad Sci USA, 78, 4, 2582 – 6, 1981